杨广顺　吴志全　吴孟超
　　原发性肝癌(以下简称肝癌) 是我国最常见的恶性肿瘤之一,自20 世纪90 年代以来肝癌的年病死率已上升为城市和农村恶性肿瘤病死率的第二和第一位。全世界每年新发病的肝癌约45 % 在我国大陆, 尤以东南沿海区域高发的趋势更为严峻。目前肝癌的治疗仍以手术为首选的治疗方案,但手术切除的突出问题是术后复发率高，手术切除率低，绝大多数患者在确诊时已属临床晚期，失去了手术治疗的机会。因此，以提高肝癌总体疗效为目的的规范化综合治疗成为临床研究的首要问题。
　　综合治疗是相对于单一治疗方法而言，以多种疗法的合理综合与序贯应用为特点。既往肝癌的综合治疗主要针对中晚期无法手术切除的肝癌，现在这一概念的内涵有了进一步扩展,主要有3 个方面的含义: (1) 可切除性肝癌的术后综合治疗,以预防术后复发; (2) 对无法根治性切除的肝癌做姑息性切除,术后进一步抗癌治疗,以延长患者带瘤生存时间; (3) 对不能切除患者的综合治疗,可使部分患者的肿瘤缩小后获得二期切除或延长患者寿命[1] 。
　　综合治疗包括外科综合治疗和非外科综合治疗, 前者如肝切除术、肝动脉结扎(HAL) 、全植入式药物灌注装置置入(DDS) 、术中微波、射频、冷冻治疗等; 后者主要有经股动脉穿刺肝动脉化疗栓塞术(TACE) 、B 超引导下瘤内无水酒精注射(PEIT) 、经皮穿刺射频消融治疗(PRFA) 、冷冻治疗、免疫基因治疗、中医中药等。
　　一、外科综合治疗
　　肝切除术仍是目前肝癌治疗的首选方法。但是尽管B 超和甲胎蛋白(AFP) 已广泛应用于肝癌普查, 多种新的肝癌标志物联合检测以及影像学检查的飞速发展已使肝癌的早期检出率有明显提高,但总的手术切除率仍仅有20 %～30 %, 多数患者在确诊时因肿瘤大小、部位、肝功能水平、全身状况等原因而失去手术机会。我院早期开展的HAL 、DDS 等多种治疗方法的联合应用的疗效明显好于单一疗法，二期切除率达21.2%［2］。近年来随着介入治疗技术的日臻成熟，HAL等疗法以逐渐被更简便有效、创伤小的TACE等治疗方法代替。同时，外科综合治疗中一些新概念的提出如非规律性肝切除、肝癌合并胆管癌栓、合并脾肿大、门静脉高压的联合手术、二期切除、肝癌复发的再切除等，对提高肝癌患者的总体疗效起到了积极的作用。
　　1.肝切除范围的确定：肝癌多伴有肝硬化或慢性肝炎，规则性、大范围的肝叶切除必须将造成肝脏代偿功能的严重不足,不规则性切除可最大限度地保留正常肝组织,有利于术后恢复及远期疗效。大量临床实践表明在慢性肝炎和肝硬化的情况下,肿瘤局部切除不仅能显著提高肝癌切除率,降低手术病死率,而且可取得与规则性肝切除相仿的远期疗效［3］。因此,我们认为肝癌肝切除的趋势已由规则性肝叶切除逐渐转向不规则性、局部根治性切除。临床病理研究表明,在距离瘤体1.0～1.5cm 范围内肝组织中多存在微小病灶及门静脉癌栓,因此,即便是不规则性局部切除也应争取使肝切缘距离瘤体不少于1.5cm, 尽量做到根治性切除。
　　2. 合并门静脉或胆管癌栓的治疗:过去认为肝癌合并有门静脉癌栓或胆管内癌栓属临床晚期,无手术指征,近年来对这类患者开展的肝癌切除加门静脉癌栓清除术或胆管癌栓清除术,术后配合化疗,发现有部分患者可提高生存质量,延长生存期,术后2 年生存率可达36.6%, 较非手术治疗有显著差别［3］。因此我们主张当肝癌伴门静脉癌栓或胆管内癌栓时,只要肿瘤有切除可能,也应积极手术治疗。尤其对梗阻性黄疸,部分患者因肿瘤压迫胆管所致,肿瘤切除后可解除压迫,消除黄疸。
　　3. 合并门静脉高压症的治疗:肝癌合并脾肿大、脾亢、门静脉高压致食管胃底静脉曲张乃至出血者, 在临床上并不少见,约15 %～28 % 的患者死于食管静脉曲张破裂出血,一旦发生出血,生存期仅83 d 。这类患者因手术风险大,过去都不主张手术治疗。近年来开展了肝癌切除加脾切除及门奇断流术治疗,2 年生存率可达75.2%, 与同期不合并门静脉高压症的肝癌切除组疗效相仿,表明积极的联合手术治疗是提高此类患者疗效的一条有效途径［3］ 。
　　4. 肿瘤二期切除:肿瘤二期切除是指经手术探查或影像学检查证实肿瘤无法切除、或肿瘤贴近大血管而难以根治,经综合治疗后使肿瘤体积缩小再切除的治疗方案。这一概念的引入和完善使不能切除的肝癌中一部分由不可治变为部分可治。目前比较明确能使肿瘤缩小的方法有: TACE 、射频消融治疗(RFA) 、冷冻治疗等。这些方法的合理配合、序贯应用可使二期切除率达到11 %～20 %, 术后5 年生存率可达50 %～65 % 。由于肿瘤血管的差异性、肿瘤血供的特点及栓塞后肝动脉-门静脉交通支开放，只有极少数患者行TACE后肿瘤完全坏死。即使经过综合治疗肿瘤有所缩小，但在肿瘤周边、肿瘤包膜下仍有残留癌细胞生长，表明二期切除有其必要性［4］。
　　需要特别指出的是，由于对“不可切除”概念的理解因多种因素的影响而缺乏统一明确的客观标准,从而使一些有可能获得一期切除的肝癌,被误认为“不能切除”而行TACE 等治疗。大量临床研究资料表明,对可切除的肝癌术前行TACE , 患者的生存率无明显提高,术后肿瘤复发率无明显降低,甚至将病情延误,使本可一期切除的肝癌丧失了宝贵的手术机会。因此,需要强调二期切除仅适用于确实无法切除的肝癌,对可以一期切除的肝癌,禁忌滥用二期切除。
　　5. 肝癌术后复发的预防和处理:肝癌根治性切除术后5 年复发率高达80 %, 小肝癌术后复发率也达40 %～50 % 。术中仔细操作避免医源性扩散、采用原位切除、无瘤技术、门静脉化疗、癌栓清除等都是预防术后复发的必要措施。术后在定期复查B 超、AFP 的同时,根据患者不同情况有计划的综合治疗是预防肝癌复发的关键。我们主张对于根治性切除(手术切缘距瘤体≥1.5cm, 无癌栓等合并症等) 的患者,可在手术后1 、6 、12 个月行DSA , 未发现复发灶时可不给化疗药物以减少其对肝功能的损害。对非根治性切除(手术切缘有肿瘤残留、合并门静脉或胆管癌栓等) 的患者,应在术后1 个月及时行DSA了解肝内有无残余病灶或微小转移灶,并在以后根据具体情况有计划地行TACE 治疗,未发现病灶时仅给1/3～1/2 剂量的化疗药物［5］。实践表明,术后1 个月及时行DSA 可早期发现手术部位的残余病灶及微小转移灶,为进一步治疗赢得了宝贵的时间。
　　临床病理研究表明,硬变肝脏内肝细胞不典型增生具有弥漫存在的特征,肝癌的复发既可由原发病灶的转移形成,也可能为多克隆起源的残余肝脏的再发病灶［6］。随着肝癌外科技术的发展,残肝的再发癌在复发性肝癌中所占的比例会越来越高。鉴于此类再发癌本质上可以看作是在肝硬化基础上的新生癌,其生物学特性及临床自然病程与首次切除的肝癌相同, 对其处理可视同初次发生的肿瘤。因此,我们认为对有手术条件的复发性肝癌,应首先积极选择再手术切除。临床资料表明,复发癌再切除后5 年生存率可达46.6%, 即使行3 次切除后,5 年生存率仍可达25.0 %［7］。目前认为复发性肝癌的再切除是提高肝癌远期疗效的关键。对于肝功能差、病灶深在、多发的复发性肝癌，已无手术指针，可行非外科的综合治疗。
　　6.肝移植治疗肝癌：近年来的研究认为小肝癌在肝移植治疗后可以获得较好的远期疗效,5年生存率可达60 % 以上, 无瘤生存率明显高于肝切除术。Mazzaferro 等［8］报道的伴有肝硬变的小肝癌患者(单发结节肿瘤直径<5 cm, 多发结节少于3 个,直径<3 cm) ,4 年生存率达75 %, 仅8% 出现肿瘤复发,而对照组13 例4 年生存率为50 % 。Bechstein 等［9］ 报道的直径<5 cm, 结节少于3 个的肝癌患者,其肝移植术后1 、5 年生存率达88 % 和71 %, 总体5 年无瘤生存率为60 % 。肝功能差的患者行肝切除术后不仅并发症多、病死率高,而且由于肝硬化未根治,极易出现肝功能衰竭或肿瘤复发。此类患者在肝移植后不仅切除了肿瘤,同时也消灭了肿瘤生长的“土壤”,为根治肿瘤创造了条件。目前的研究认为, 对于直径<5 cm 、合并有肝硬化、肝功能失代偿、不能接受肝切除治疗的小肝癌患者可有选择地行肝移植治疗。我国虽为肝癌高发地区,但就供肝缺乏的现状及治疗费用昂贵的情况而言,肝移植尚不适宜列为肝癌的常规治疗方法。
　　二、非外科综合治疗
　　1. 经股动脉肝动脉栓塞化疗( TACE) : 近年来, TACE 的方法和疗效都有了突破性进展,是目前临床最常采用的治疗不能切除的中晚期肝癌的方法,近期疗效较显著,可使肿瘤细胞坏死,患者生存期延长,部分病例甚至因肿瘤明显缩小而获得二期切除的机会。但是由于TACE 不能使肿瘤完全坏死,肿瘤周围及子灶残留等原因,最终还会复发或转移。另外多次TACE可使肝动脉血流明显减少甚至闭塞,肿瘤与周围侧支循环建立,肝脏与周围粘连严重,使术中出血量明显增加,手术操作困难,术后恢复时间延长。因此, 术前TACE 治疗以1～2 次为宜,一旦有手术指征,可在末次TACE 治疗后4～8 周及时行二期切除。
　　对于部分患者因肝功能明显异常、严重食管静脉曲张等原因不能耐受TACE 治疗,可选择副作用少、反应轻、创伤小而有效的方法,如B 超引导下的介入治疗等。
　　2.B 超引导下的介入治疗:常用的B 超引导下瘤内无水酒精注射(PEIT) 具有操作简便、准确性高、副作用小,对全身影响小等优点,并能有效控制肝癌生长,延缓病情发展。PEIT 治疗直径<3 cm 的单发肿瘤效果较好,5 年生存率甚至与手术切除相近。对于直径>5 cm 、多发癌结节的治疗,与TACE 等疗法联合应用以提高疗效。除无水酒精外,还可注射碘油、抗肿瘤药物、免疫制剂等,据报道均有良好疗效。
　　B 超引导下PRFA已应用于临床治疗因各种原因不能手术或化疗的肝癌患者，并取得良好疗效。PRFA通过热效应杀伤肿瘤细胞，可明显缓解患者的肝区疼痛等症状,部分患者获得二期切除的机会。肿瘤中心及周边活检或二期切除后病理提示肿瘤组织坏死伴血管栓塞。但PRFA 后有可能出现新的转移灶,因此必须结合其他方法进行综合治疗［10］。此外, B 超引导下的瘤内激光治疗、高功率聚焦超声治疗、冷冻治疗以及电化学治疗等,都已应用于临床,疗效尚有待进一步观察。
　　在非外科综合治疗中,需要注意的是多种治疗方法之间序贯应用的重要性。由于TACE 是通过将化疗药物直接注入肿瘤的供血动脉中发挥治疗作用,而PEIT 、PRFA 等治疗均有通过闭塞肿瘤供血血管或促进血管内血栓形成的方式发挥作用,因此我们主张一般情况下宜先行TACE 治疗,在其治疗间期行PEIT 等治疗,以避免供血血管被破坏后影响TACE 疗效。
　　综上所述,规范化综合治疗是提高原发性肝癌总体疗效的有效手段,已成为临床研究的主要方向。虽然文献报道的肝癌治疗方法较多,但在实际运用过程中随意性较大,尚缺乏统一、合理、有效的规范化模式。我们提出的规范化的综合治疗并不等于多种疗法的简单叠加,具体应用时应当注意两个问题: (1) 注意各种治疗方法的互补性; (2) 避免疗法之间的拮抗和副作用累加。经过多年的基础研究和临床实践,我们逐渐摸索出了以手术切除为核心的肝癌规范化综合治疗方案(图1) ,此方案已在临床应用并取得较满意的疗效。具体实施中应根据不同患者的病情及同一患者的不同病程,掌握好各种治疗方法的适应证, 选择适当的个体化综合治疗方案,以使更多的患者从接诊开始便进入一个治疗的“绿色通道”,得到更为及时有效的治疗。
　　参考文献
　　1 吴孟超. 原发性肝癌的外科治疗进展. 华人消化杂志,1998 ,6 : 921-923.
　　2 杨甲梅, 吴孟超, 陈汉, 等. 中晚期肝癌外科综合治疗的基本模式. 中华外科杂志,1996 ,34 : 537-539.
　　3 杨广顺, 吴孟超, 陈汉, 等. 手术切除治疗原发性肝癌的疗效评价. 上海医学,1999,22: 19-21.
　　4Chen H ,Wu MC , Shen F , et al. Histologic assessment on resected heap-tocellular carcinoma speciments following preoperation transcatheter hepatic-carterial chemoembolization. Reg Cancer Treat ,1992 ,3-4 :121-125.
　　5杨广顺, 杨宁. 原发性肝癌的综合治疗. 肝胆外科杂志,2000 ,8 : 168-169.
　　6 丛文铭, 吴孟超, 陈汉, 等. DNA 含量分析对复发性肝细胞克隆来源及其临床意义的初步研究. 临床肝胆病杂志,1993,9: 3-5.
　　7 陈汉, 吴孟超, 尉公田, 等. 原发性肝癌术后复发再切除162 例体会. 肝胆胰外科杂志,1999 ,11 : 169-171.
　　8 Mazzaferro V , Regalia E , Doci R , et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. N EnglJ Med,1996,334:693-699.
　　9 Bechstein WO , Guckelberger O , Kling N , et al. Recurrence-free survival after liver transplantation for small hepatocellular carcinoma. Transpl Int , 1998 , 11 Suppl 1 : S189-S192.
　　10 吴金生, 褚延魁, 高德明. 肝癌射频治疗现状. 中华肝胆外科杂志,2000 ,6 : 44-46.
(收稿日期:2001-07-06)
作者单位:200438 上海,第二军医大学东方肝胆外科医院( 杨广顺,吴孟超);复旦大学医学院附属中山医院(吴志全)

摘至：中华外科杂志2001 年10 月第39 卷第10 期　Chin J Surg , October 2001 ,Vol. 39 ,No. 10